Dr. Gouya Ram-Liebig hat das erste Arzneimittel für neuartige Therapien in der Urologie zur Behandlung von Harnröhrenstrikturen entwickelt.
Dr. Gouya Ram-Liebig hat den patienteneigenen, im Labor hergestellten Gewebeersatz entwickelt und zur klinischen Anwendung am Patienten gebracht
Dr. Gouya Ram-Liebig
Regulatorische Herausforderungen für autolog gezüchtete Gewebeprodukte auf dem Weg vom Labor zum Krankenbett in Europa
Seit den späten achtziger Jahren des letzten Jahrhunderts hat sich das enorme Potenzial von Tissue-Engineering-Produkten (TEPs) für die Behandlung verschiedener Krankheiten gezeigt und viele wissenschaftliche Publikationen sind seither auf diesem Gebiet erschienen. Bislang sind jedoch nur wenige Produkte auf den Markt gekommen.
Die Entwicklung von TEPs ist eine vielversprechende, aber aufgrund ihrer Neuartigkeit sehr anspruchsvolle Aufgabe, die sowohl Experten auf diesem sich noch entwickelnden Gebiet als auch umfangreiche finanzielle Ressourcen erfordert.
Dr. med. Gouya Ram-Liebig engagiert sich seit etwa 25 Jahren im Fachbereich Urologie in den USA und in Deutschland mit dem Ersatz von krankhaft verändertem oder zerstörtem Gewebe durch biotechnologisch gewonnene Produkte und publiziert seit 1997 auf diesem Gebiet. Im Rahmen ihrer beruflichen Tätigkeit verfolgte sie von Anbeginn die Entwicklung der europäischen zulassungsrechtlichen Voraussetzungen, einschließlich ihrer Züchtung gemäß den GMP-Richtlinien, die die Basis für die gleichförmig hohe Qualität in der Herstellung von Arzneimitteln bilden.
In ihrer vorliegenden Publikation aus dem Jahr 2015 fasst sie ihre fundierten Kenntnisse hinsichtlich relevanter regulatorischer Herausforderungen in der Entwicklung der Qualität und der präklinischen und klinischen Entwicklung autologer, d.h. aus dem Gewebe bzw. Blut des jeweiligen Patienten gezüchteter TEPs in Europa zusammen. Ausgewählte Strategien zur Bewältigung der wichtigsten Hürden werden vorgestellt, zusammen mit einigen Beispielen aus der Entwicklung von Tissue-Engineering Produkten.
Die Harnröhrenstriktur stellt eine chronisch krankhafte Verengung der Harnröhre mit teils schwer und kritischem Verlauf dar, unter der in Europa und den USA etwa 0,9% der männlichen Bevölkerung leiden.
Dr. med. Gouya Ram-Liebig stellt in dieser Publikation ihre aus der Entwicklung, Herstellung und arzneimittelrechtlichen Genehmigung gewonnenen Erfahrungen ausführlich dar und möchte anderen Wissenschaftlern und Ärzten mit möglichen Strategien bei der Entwicklung derer eigenen neuartiger TEPs helfen.
Dr. Gouya Ram-Liebig
Urothel- oder Mundschleimhautzellen für die Tissue-Engineering-Urethroplastie: Eine kritische Revision der klinischen Ergebnisse*
Der Artikel stellt einen Bericht über das klinische Ergebnis der Rekonstruktion der Harnröhre mit Tissue-Engineering Produkten aus kultivierten Schleimhautzellen dar.
Es wurde systematisch nach Studien gesucht, die über den Einsatz von Tissue-Engineering-Techniken für Hypospadie und Reparatur der Harnröhrenstriktur beim Menschen im Zeitraum von Januar 1990 bis Juni 2018 berichten. Studien wurden ausgeschlossen, die auf Artikeln basierten, die eindeutig nicht mit dem Thema zusammenhingen, Studien, in denen Tissue-Engineering-Biomaterial nur in Labor- oder Versuchstieren und in Abwesenheit autologer kultivierter Epithelzellen verwendet wurde. Studien wurden auch ausgeschlossen, wenn sie nicht in englischer Sprache veröffentlicht waren, keinen Krankheitshintergrund und keine angemessene Nachbeobachtung hatten. Schließlich wurden alle relevanten Zusammenfassungen durchsucht, die auf zwei der wichtigsten urologischen Tagungen in den letzten 10 Jahren präsentiert wurden: Europäische Gesellschaft für Urologie (EAU) und Amerikanische Urologische Gesellschaft (AUA).
Ergebnisse: Insgesamt sechs Artikel, die über die klinische Anwendung von Tissue-Engineering-Techniken beim Menschen berichten, wurden in diesem Review vollständig überprüft, darunter auch die Arbeit von Dr. med. Gouya Ram-Liebig, die mit einer Gruppe weiterer Wissenschaftler in 2017 die Ergebnisse von 99 Patienten nach Urethroplastie bei der Harnröhrenstriktur publiziert hatte.
Die Epithelzellen wurden aus der Harnröhre (10 Patienten), der Blase (11 Patienten) und dem Mund (104 Patienten) entnommen. Die Tissue-Engineering-Transplantate wurden bei Kindern in 16 Fällen zur primären Hypospadie-Reparatur und bei Erwachsenen in 109 Fällen zur Reparatur von posterioren und anterioren Harnröhrenstrikturen eingesetzt. Es zeigte sich, dass Tissue-Engineering-Transplantate bei Kindern für die primäre Hypospadie-Reparatur besser funktionierten als bei Erwachsenen für die Reparatur von Harnröhrenstrikturen.
Zellen der Mundschleimhaut erwiesen sich als ebenso wertvoll für die Züchtung von Harnröhrenersatz wie Zellen der Harnröhre, dies ergab sich aus einem Vergleich der Fähigkeit zur Zellteilung und -vermehrung sowie der Anwesenheit von Stammzellen der Haut. Aus klinischer Sicht ist die Mundschleimhaut jedoch wesentlich leichter zugänglich. Die Biopsie unter einfacher Lokalanästhesie ist einfach, nicht invasiv und für den Patienten schmerzfrei. Die Harnröhrenschleimhaut ist schwieriger zugänglich und kann schmerzhaft sein.
Die Verwendung der Tissue-Engineering-Mundschleimhaut stellt insgesamt heute eine echte, sichere und effiziente Möglichkeit für Patienten mit Harnröhrenstriktur-Erkrankungen dar.
Dr. Gouya Ram-Liebig
Ergebnisse der Verwendung von gewebetechnologisch hergestelltem autologem Mundschleimhauttransplantat zur Harnröhrenrekonstruktion: Eine multizentrische, prospektive, Anwendungsbeobachtung
Die Entnahme von Mundschleimhaut für eine Urethroplastie aufgrund einer Harnröhrenstriktur ist mit erheblichen, oft langwierigen Komplikationen an der Entnahmestelle des Transplantats in der Mundhöhle verbunden. Ein Tissue-Engineering Produkt wurde entwickelt, um ein Transplantat für die Rekonstruktion der Harnröhre zur Verfügung zu stellen, das aus einem sehr kleinen Gewebestück aus der Wangenregion des jeweiligen Patienten gezüchtet wird.
Im Rahmen dieser Studie, unter der Leitung von Dr. med. Gouya Ram-Liebig, wurden die Funktionalität und Sicherheit von einem zugelassenen Tissue-Engineering-Mundschleimhauttransplantat, unter Routinebedingungen bei wiederkehrenden Harnröhrenstrikturen jeglicher Herkunft, Lokalisation, Länge und Schwere untersucht. 99 Patienten aus acht Zentren mit unterschiedlichem Erfahrungshintergrund in der plastischen Rekonstruktion der Harnröhre wurden in diese prospektive, nicht-interventionelle Beobachtungsstudie eingeschlossen.
Bis auf einen Patienten hatten alle Patienten bereits mindestens einen vorherigen erfolglosen chirurgischen Eingriff an der Harnröhre hinter sich, 77,1% mindestens zwei und 31,3% mindestens vier. Zusätzlich zu den Operationen wurde es über eine große Anzahl an vorausgegangenen Aufdehnungen der Harnröhre mittels Katheter berichtet. Es handelte sich also größtenteils um schwer therapierbare Patienten, da es bekannt ist, dass der Therapieerfolg in direktem Zusammenhang mit zunehmender Anzahl der vorausgegangenen Eingriffe sinkt.
Die vorliegenden Daten zeigten eine 24 Monats-Erfolgsrate von 76,9%.
Es wurde gezeigt, dass die Rekonstruktion der verengten Harnröhre unter Verwendung von Tissue-Engineering-Mundschleimhauttransplatntat auch bei stark vorbehandelten Patienten sicher und erfolgreich durchführbar ist. Die dargestellte Gesamterfolgsrate entspricht die Ergebnisse der Urethroplastie mit nativer Mundschleimhaut.
Dr. Gouya Ram-Liebig
Anteriore Urethroplastie unter Verwendung eines neuen Tissue-Engineering Mundschleimhauttransplantats: Chirurgische Techniken und Ergebnisse
Zweck der vorliegenden Arbeit war zu untersuchten, ob Material aus Gewebezüchtungen unter Verwendung von Standardtechniken für die Rekonstruktion der Harnröhre verwendet werden kann.
Eine retrospektive multizentrische Studie bei Patienten mit wiederauftretenden Strikturen wurde durchgeführt, wobei diejenigen mit fehlgeschlagener Hypospadie, Lichen Sclerosus, traumatischen und posterioren Strikturen ausgeschlossen wurde. Als Transplantat wurde das in Deutschland entwickelte und entsprechend dem Deutschen Arzneimittelgesetz genehmigte Tissue-Engineerig Produkt verwendet.
Dazu wurde eine 0,5 cm2 große Mundschleimhautbiopsie von der Wange des Patienten entnommen und zur Herstellung des Transplantats an das herstellende GMP-Labor geschickt. Nach drei Wochen wurde das gezüchtete -Mundschleimhauttransplantat zur Urethroplastie in die Klinik geschickt.
Nach Einführung in das Mundschleimhauttransplantat und seine Eigenschaften durch Dr. med. Gouya Ram-Liebig wurden vier verschiedene Operationstechniken angewandt (ventrales Onlay, dorsales Onlay, dorsales Inlay und eine kombinierte Technik). Die bildgebende Darstellung der Harnröhre (Zystourethrographie) wurde einen Monat nach der Operation durchgeführt. Die Patienten wurden alle 6 Monate klinisch untersucht, Harnfluss- und Restharnmessungen wurden durchgeführt. Wenn der Patient Symptome einer erneuten Verengung zeigte, definiert als maximalen Harnfluss von weniger als 12 ml pro Sekunde, wurde die Urethrographie wiederholt. Patienten, die sich einer weiteren Behandlung wegen erneut aufgetretener Striktur unterziehen mussten, wurden als Therapieversager eingestuft.
Von den 38 Patienten mit einem mittleren Alter von 57 Jahren, die in die Studie eingeschlossen wurden, waren die Strikturen bei drei penil, bei 29 bulbär und bei sechs penobulbär. Die mittlere Länge der Strikturen betrug 5 cm und die mittlere Nachbeobachtungszeit 55 Monate.
Die Behandlung war bei 32 der 38 Patienten (84,2%) erfolgreich und bei 15,8% fehlgeschlagen. Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der verwendeten Operationstechnik und dem Therapieerfolg festgestellt werden. Es wurden keine lokalen oder systemischen Nebenwirkungen aufgrund des verwendeten Materials festgestellt.
Damit wurde gezeigt, dass das gezüchtete Mundschleimhauttransplantat mit den gleichen Techniken implantiert werden kann, wie sie für die Urethroplastie und die native Mundschleimhaut angewendet werden, und eine ähnliche Erfolgsrate garantiert. Damit können die gravierenden und langwierigen Komplikationen, wie sie durch das Herausschneiden der nativen Mundschleimhaut bedingt auftreten, vermieden werden.
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